Análisis de pacientes drepanocíticos tratados con hidroxiurea en el Hospital Nacional de Niños

(Evaluation of sickle cell patients treated with hidroxyurea at the National Children´s Hospital)

Rasheda Maitland-Rouse1 y Kathia Valverde-Muñoz2

Trabajo realizado en el Servicio de Hematología, Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”

Afiliación de los autores:

1Servicio de Pediatría, Hospital “Dr. Tony Facio”, 2Servicio de Hematología, Hospital Nacional de Niños.  [email protected] Fuentes de apoyo: no.

Results: 30 patients were recruited, 60% male; the majority of patients came from Guanacaste, San José and Limón (26.7%, 23.3% and 20%, respectively). In 87% of the cases the patients maintained a normal growth rate. The comparison of fetal hemoglobin levels before and after the hydroxyrea treatment showed that the difference was not statistically significant. The comparison of annual transfusions before and after the hydroxyrea treatment showed a statistically significant difference. A decrease in the number of admissions was observed. The main causes of admission were vaso occlusive crisis, septic processes and stroke.

Conclusion: the use of hydroxyrea in sickle cell patients was related to a decrease of hospital admissions due to vaso occlusive crises; additionally there was a reduction in the number of annual transfusions, with no side effects and without compromising the growth rate of patients.

Keywords: sickle cell disease, hidroxyurea, fetal hemoglobin, vaso occlusive crisis.

Fecha recibido: 22 de noviembre de 2012 Fecha aceptado: 20 de febrero de 2014

La drepanocitosis es una anemia hemolítica crónica caracterizada por la alteración morfológica de los glóbulos rojos, que adquieren forma semilunar. Es de origen genético y se produce por la sustitución de un aminoácido, del ácido glutámico por valina en la sexta posición de la cadena Beta de la globina. Clínicamente, esto produce la hemoglobina S, que ante menores concentraciones de oxígeno, causa que el eritrocito se deforme y provoque obstrucciones de los vasos sanguíneos, con las manifestaciones clínicas de la enfermedad.1

La fisiopatología de la enfermedad de células falciformes se caracteriza por 2 manifestaciones importantes: vasooclusión y anemia hemolítica. Ambos procesos derivan de la habilidad de polimerización de la hemoglobina S en condiciones de hipoxia, que origina un daño en la membrana celular y da lugar a la morfología típica del glóbulo rojo.

Las complicaciones originadas por la anemia drepanocítica arrojan como resultado más de 83 100 hospitalizaciones por año en los Estados Unidos, de las cuales un 25% corresponde a pacientes pediátricos, con un costo aproximado de $488 millones (según datos de 2004).2 En Costa Rica no se dispone aún de datos claros acerca del gasto de hospitalizaciones en pacientes drepanocíticos pediátricos.

Los eventos agudos han sido catalogados como crisis, pero existen varios tipos de crisis de acuerdo con al mecanismo fisiopatológico, síntomas y tratamiento: crisis agudas o vasooclusivas, secuestro esplénico, crisis aplásicas.

A través de los años han surgido múltiples terapias que se pueden emplear para el manejo de la anemia drepanocítica:

  1. Inductores de la hemoglobina fetal (hydroxiurea, vidaza, decitabine, butyrate, 4-fenilbutirato de sodio, ácido valproico, eritropoyetina, talidomida)3,4

  2. Hidratantes celulares del glóbulo rojo (senicapoc, pidolato de magnesio y Pfaffia paniculata)

  3. Vasodilatadores (arginina, óxido nítrico inhalado, sildenafil, bosentan, tetrahidrobiopterin y sinvastatina)5

  4. Antiinflamatorios (sinvastatina, talidomida, corticoesteroides, varespladib)

  5. Antiadhesión (sulfasalazina)

La hidroxiurea es un fármaco inhibidor de la ribonucleótido reductasa, actúa sobre la médula ósea y produce un efecto citotóxico, que reduce la producción de eritrocitos con altos niveles de hemoglobina S, y favorece la producción de eritrocitos con altos niveles de hemoglobina fetal, lo cual mejora la oxigenación del glóbulo rojo y disminuye el riesgo de polimerización y, por lo tanto, las crisis drepanocíticas.1-6

Las indicaciones para iniciar el uso de hidroxiurea son: complicaciones vasooclusivas (crisis de dolor recurrentes, dolor torácico agudo y hospitalizaciones frecuentes), marcadores de laboratorio de severidad (hemoglobina (Hb) baja, Hb fetal baja, lipoproteína de baja densidad elevada, leucocitos elevados), disfunción orgánica (enfermedad renal, pulmonar

o neurológica), misceláneos (parámetros de crecimiento deficientes, hermanos en tratamiento con hidroxiurea).2-7

Este estudio describe la respuesta y complicaciones de los pacientes drepanocíticos en tratamiento de hidroxiurea desde enero de 2006 hasta diciembre de 2009 en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Saenz Herrera” (HNN).

Métodos

Se realizó un estudio transversal retrospectivo, en pacientes con drepanocitosis atendidos en el servicio de Hematología del HNN, en el periodo comprendido entre enero de 2006 y diciembre de 2009. Se incluyeron pacientes que reunían los criterios de inclusión definidos para el estudio: pacientes con diagnóstico de drepanocitosis que se encontraran en tratamiento con hidroxiurea en el HNN Nacional de Niños, según registros de Farmacia del HNN, y que contaran con expediente clínico completo.

Para cada caso se analizó una serie de variables en relación con el diagnóstico de drepanocitosis, el tratamiento recibido, datos demográficos, parámetros de laboratorio y velocidad de crecimiento. El análisis se efectuó comparando estadísticamente los valores, antes y después del tratamiento con hidroxiurea.

El estudio contó con aprobación del Comité Ético Científico del Hospital.

Acta méd costarric Vol 56 (2), abril-junio 2014

Drepanocitosis en niños / Maitland-Rouse y Valverde-Muñoz

Cuadro 1. Tasa por provincias de pacientes con drepanocitosis en tratamiento con hidroxiurea
Hospital Nacional de Niños Dr. Carlos Saénz Herrera, 2006-2009
2006 2007 2008 2009
Provincias Población Casos Tasa x 100000 Población Casos Tasa x 100000 Población Casos Tasa x 100000 Población Casos Tasa x 100000
Guanacaste 298 897 2 0,67 303 618 1 0,33 308 386 3 0,97 280 605 2 0,71
San José 1 505 851 4 0,27 1 522 749 1 0,07 1 539 887 1 0,06 1 608 476 1 0,06
Limón 392 616 3 0,76 399 241 0 0 405 813 3 0,74 437 588 0 0
Puntarenas 408 654 2 0,49 414 730 0 0 421 182 0 0 369 217 2 0,54
Heredia 398 865 1 0,25 403 907 0 0 408 926 0 0 441 973 2 0,45
Cartago 484 186 2 0,41 489 673 0 0 495 249 0 0 505 785 0 0
Total 3 489 069 14 0,40 3 533 918 2 0,06 3 579 443 7 0,20 3 643 644 7 0,19

Resultados

Se analizó los expedientes de 30 pacientes, los cuales cumplían con los criterios de inclusión para el estudio. Del total de pacientes con diagnóstico de drepanocitosis en tratamiento con hidroxiurea, se evidenció que el 60% de los casos fue del sexo masculino y fundamentalmente de la provincia de Guanacaste en el 26,7%, seguido de la provincia de San José y, en menor proporción, la provincia de Limón (Cuadro 1).

La velocidad de crecimiento fue considerada normal en un 87% de la muestra .

De los tipos de variantes de hemoglobina, un 93,3% correspondía a la forma homocigota SS, y dos casos de β talasemia, uno B cero y el otro β+, respectivamente.

Con respecto a la comparación de los niveles medios de Hb fetal se evidenció que previo al tratamiento con hidroxiurea, la media fue de 9,4 y de 12,1 mg/dL posterior a este. Sin embargo, la diferencia no resultó estadísticamente significativa entre los grupos, ya que la p fue de 0,12 (Cuadro 2).

En relación con el número de internamientos en el periodo previo y posterior al tratamiento con hidroxiurea, fue evidente que la mayor proporción de los pacientes contó con uno o dos internamientos anuales, condición clara en ambos periodos, sin demostrar diferencias entre. (Figura 1)

La principal causa de internamientos previo y posterior al tratamiento con hidroxiurea, fueron las crisis vaso oclusivas, que se presentaron en el 66,7% y en el 56,7%, respectivamente (Cuadro 5), sin demostrar que existieran diferencias estadísticamente significativas. Al comparar el número anual de transfusiones sanguíneas, fue manifiesto que durante el periodo previo al tratamiento, un 36,7% tenía entre 1-2 transfusiones anuales, seguido de un 30% que correspondía a 3-4 transfusiones por año, con un incremento para 1-2 transfusiones anuales para el periodo posterior a la instauración del tratamiento con hidroxiurea correspondiente al 43,3%, y una reducción notoria para un 6,7%, en los pacientes que recibían 3-4 transfusiones por año. El cambio en el número anual de transfusiones traduce una diferencia significativa entre los periodos previo y posterior a la implementación de la hidroxiurea en el tratamiento de estos pacientes (Cuadro 3).

Cuadro 2. Comparación entre hemoglobina fetal previa y posterior al tratamiento con hidroxiurea. Hospital Nacional de Niños, enero 2006 - diciembre 2009
Hb Fetal n Media DE p
Previa al tratamiento 30 9,4 6,8 0,12 Posterior al tratamiento 30 12,1 6,4
Cuadro 3. Comparación entre número de transfusiones anuales en pacientes con drepanocitosis en tratamiento con hidroxurea. Hospital Nacional de Niños, 2006-2009
Transfusiones Número n % p
Previas al tratamiento 1 a 2 11 36,7 <0,001 3 a 4 9 30,0 5 a 6 1 3,3 >6 4 13,3 ninguna 4 13,3 Posteriores a tratamiento 1 a 2 13 43,3 3 a 4 2 6,7 5 a 6 3 10,0 >6 2 6,7 ninguna 9 30,0

Con respecto a las complicaciones reportadas al ser sometido al tratamiento con este fármaco, la pancitopenia fue la única reportada en un paciente, sin asociar ningún otro de los efectos secundarios conocidos de esta droga.

Discusión

La experiencia clínica de la hidroxiurea en los pacientes drepanocíticos se ha venido acumulando en los últimos años; este fármaco es bien tolerado, seguro y eficaz para la mayoría de los pacientes, ya que su uso ha demostrado reducción en las crisis agudas vasooclusivas, incluyendo episodios de dolor en general y dolor torácico; los efectos beneficiosos que produce son: aumento de la hemoglobina, aumento de la hemoglobina fetal al mismo tiempo que incremento de los valores de volumen corpuscular medio. El estudio, si bien al ser retrospectivo, tiene limitaciones, aporta un buen panorama sobre el efecto de la hidroxiurea en los pacientes drepanocíticos pediátricos de Costa Rica, y puede ser la base de un protocolo futuro para medir muchas más variables e incluir morbimortalidad.

Al tratarse la hidroxiurea de un antimetabolito que previene la replicación del ADN, mediante inhibición del difosfato ribonucleotido reductasa, en 2002 existía todavía algún grado de reservas con respecto al uso de este fármaco en niños, acerca a los efectos secundarios que podrían presentarse en cuanto al crecimiento y a su efecto carcinogénico o teratogénico.13

El estudio HUG-KIDS demostró que no existía ningún efecto deletéreo en el crecimiento.

La forma homocigota de la enfermedad es la más grave, ya que solo existirá del 5-15% de Hb F y del 75-95% de Hb S; los pacientes con este tipo de hemoglobinopatía se presentan con mayor morbilidad y cursan con mayor número de crisis vasooclusivas, episodios torácicos agudos o anemias severas, lo que explica que un 93,3% de los pacientes estudiados sean homocigotas.

La hidroxiurea es una hidroxicarbamida que estimula la síntesis de Hb F, a nivel de los progenitores eritroides, al mismo tiempo que causa aumento del óxido nítrico relacionado con GMP cíclico y guanilato ciclasa, promoviendo la producción de Hb F, a una dosis diaria de 20mg/kg, de ahí la importancia de valorar los niveles de hemoglobina fetal de los pacientes sometidos a tratamiento con hidroxiurea.1-4 Aunque en el estudio no se logró demostrar un dato estadísticamente significativo en el análisis realizado, si se observó un aumento promedio de los niveles de hemoglobina fetal posterior al inicio del tratamiento.

Clínicamente, el uso de hidroxiurea ha demostrado disminuir las crisis de dolor y los síndromes torácicos agudos. Charache y colaboradores publicaron su experiencia extrapolada de un estudio multicéntrico realizado en pacientes adultos, donde se evidenció una disminución significativa con respecto a los porcentajes por crisis de dolor, las cuales fueron de un 4,5% - 2,5% por año.

Debido a que la mayoría de los pacientes provienen de las zonas de Guanacaste y Limón, se puede tener un sesgo en los internamientos por crisis vasooclusivas previas al tratamiento con hidroxiurea, ya que varios pacientes pueden haber sido hospitalizados en hospitales regionales, en su zona de residencia y, por lo tanto, no contabilizarse en este estudio.

Se debe aclarar que algunas de las hospitalizaciones corresponden a procedimientos quirúrgicos como esplenectomías y colecistectomías, debido a secuestros esplénicos o a procesos de colelitiasis, respectivamente; por otra parte, es preciso considerar que algunas hospitalizaciones de estos pacientes pueden tener lugar en hospitales regionales en los sitios de origen de algunos de los pacientes ya que solo un 23,3% vive en San José.3

El cambio presentado en el número de transfusiones anuales fue muy significativo, y aquellos casos en los que se notó un aumento en el número de transfusiones (4 pacientes) fueron los que ameritaban transfusiones crónicas y mensuales correspondientes a los pacientes con AVC, que igualmente requieren del tratamiento con hidroxiurea, pues se ha demostrado que este previene los AVC primarios y secundarios.7 Pero en este reducido grupo de niños que presentó AVC, el 50% demostró una disminución en el número de transfusiones al ser sometido a tratamiento con este antineoplásico.

Con respecto a las complicaciones reportadas, solo una de las pacientes presentó pancitopenia y mantuvo niveles de

Acta méd costarric Vol 56 (2), abril-junio 2014

Drepanocitosis en niños / Maitland-Rouse y Valverde-Muñoz

hemoglobina sin mejoría previa y posterior al tratamiento, porque este tuvo que suspenderse.

No hubo afectación en la velocidad de crecimiento, al igual que en el estudio BABY HUG, y siendo esta una de las principales preocupaciones al instaurar el uso de hidroxiurea en la población pediátrica, queda demostrado entonces que el tratamiento es seguro y no interfiere con el crecimiento pondoestatural de los niños.13

En conclusión, una vez instaurado el tratamiento con hidroxiurea a los niños con drepanocitosis en el HNN, se evidenció un aumento en los niveles de hemoglobina fetal y una disminución de crisis vasooclusivas y síndromes torácicos agudos, una disminución en el número de transfusiones anuales y del número de hospitalizaciones. No se documentó efectos secundarios importantes. La introducción de la hidroxiurea en el HNN marcó un cambio significativo en la morbilidad de los pacientes drepanocíticos de la consulta externa de hematología, al disminuir los eventos de crisis vasooclusivas. El uso de hidroxiurea es seguro en niños y no interfiere con el crecimiento pondoestatural.

Gracias a la implementación del Programa de Tamizaje Neonatal, en nuestro país, a partir de 2005, se considera que la incidencia de la enfermedad es de un portador por cada 81 niños tamizados y de un enfermo por cada 22219 niños tamizados (datos suministrados por programa de Tamizaje Neonatal).

Del total de casos incorporados a este estudio, ninguno fue diagnosticado durante el periodo neonatal, ya que todos estos pacientes nacieron previo a la creación del Programa, de ahí la relevancia que tiene este grupo de trabajo en la detección temprana de la enfermedad, para así lograr la atención oportuna de estos pacientes y disminuir la morbimortalidad tan alta que tiene la patología. En la actualidad, cuando un paciente es detectado por el Programa de Tamizaje Neonatal como drepanocítico o Hb SS

o doble heterocigota, es llamado nuevamente para confirmar el diagnóstico y es referido a la consulta de Hematología del Hospital Nacional de Niños Dr. Carlos Saénz Herrera, antes de los 2 meses de edad, de forma que se le inicie un control hematológico muy temprano, se empiece la profilaxis con antibióticos, se asegure el cumplimiento de las inmunizaciones y se brinde consejo genético, comprobando el estado de portador de los padres, si así fuera. Además, luego de que el paciente cumple el año de edad, se confirma nuevamente el diagnóstico con electroforesis de hemoglobina. En el futuro, se puede plantear la realización de un nuevo protocolo que valore a todos los pacientes detectados por medio de tamizaje y su evolución clínica.

Conflicto de interés: no hay conflicto de intereses.

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