Diagnóstico directo de la mutación que causa el síndrome del cromosoma X frágil. Experiencia en Costa Rica.

Autores/as

  • Patricia Cuenca Berger Instituto de Investigaciones en Salud
  • Fernando Morales Montero Universidad de Costa Rica
  • Isabel Castro Volio Universidad de Costa Rica

DOI:

https://doi.org/10.51481/amc.v44i1.396

Palabras clave:

diagnóstico molecular, FRAXA, cromosoma X, , retardo mental hereditario, FMR1, mutaciones inestables., genética humana

Resumen

Justificación y objetivo: el síndrome del cromosoma X frágil es la principal causa de retardo mental hereditario. Afecta a 1:4 000 varones y a 1:6 000 mujeres. La mayoría de las personas afectadas aún no han sido diagnosticadas y en sus familias suele haber más de un miembro con “ retardo mental de origen oscuro”. Si estas personas conocieran el diagnóstico y el carácter hereditario del padecimiento, el asesoramiento genético adecuado y oportuno, podría contribuir a reducir la ocurrencia o la recurrencia de esta patología en las familias. El objetivo por lo tanto fue hacer diagnóstico directo de la mutación que causa el síndrome, para confirmar o descartar el diagnóstico clínico o citogenético en los probandos, para encontrar a los portadores y portadoras en las familias de estas personas y de esa manera poder brindar prevención a través del asesoramiento genético.

Métodos: se realizaron los análisis moleculares mediante hibridaciones de Southern, con las sondas Ox1.9 y StB12.3 previa digestión del ADN genómico con las enzimas Hind III, EcoRI y EagI. Además de confirmar la presencia o ausencia de la mutación completa en los afectados por el retardo mental, se ha determinado el tamaño de la premutación en algunos portadores y confirmado a individuos libres de mutación mediante el uso de la reacción en cadena de la polimerasa. Resultados: se han realizado estudios moleculares en niños con examen citogenético positivo (grupo uno, N = 13), sus familiares cercanos (grupo dos, N = 30) y niños referidos por maestros, pediatras y psicólogos (grupo tres, N = 15). En nueve de los niños del grupo uno se confirmó la presencia de la mutación completa del gen FMR1, en los otros cuatro se descartó, al encontrarse resultados normales en todas las pruebas moleculares. En el grupo dos se encontraron dos mujeres con la mutación completa y doce personas con la premutación: un varón transmisor fenotípicamente normal y once mujeres portadoras. El resto de los familiares estudiados resultaron normales. En el grupo tres se detectó una niña con la mutación, el resto fueron normales, tanto mediante estudios citogenéticos como moleculares. Conclusión: el diagnóstico preciso de la mutación permite, por un lado el abordaje correcto de los niños afectados desde el punto de vista psicopedagógico. Por otro lado, la identificación de los portadores de premutaciones y de los individuos libres de la mutación en una familia donde está segregando la enfermedad permite un consejo genético preciso de acuerdo al hallazgo molecular. Los métodos moleculares, además de más exactos, resultan más baratos que los citogenéticos cuando se cuenta con un laboratorio equipado y el personal capacitado.

Citas

Turner G, Webb T,Wake S, Robinson H. Prevalence of fragile X syn-drome. Am.J.Med Genet. 1996: 64:196-97.

Hagerman R. Clinical and diagnostic aspects of fragile X syndrome.En: Wells R Warren S T, Sarmiento M, ed. Genetic instabilities andhereditary neurological diseases. New York: Academic Press. 1998:15-25.

Imbert G, Feng Y, Nelson D L, Warren S T, Mandel. 1998. FMR1 andmutations in fragile X syndrome: Molecular biology, biochemistry, andgenetics. En: Wells R Warren S T, Sarmiento M ed. Genetic instabi -lities and hereditary neurological diseases. New York: Academic Press.1998: 27-54.

Wöhrle D, Salat U, Gläser D, Mücke J, Meisel-Stosiek M, SchindlerD, et al. Unusual patterns of mutations in high functioning fragile Xmales and other cases may result from instability of expanded CGG re-peats in the absence of methylation. J.Med.Genet. 1998: 35:103-111.

Lachiewicz A M, Spiridigliozzi G A, McConkie-Rossell A, Burhess D,Feng Y,Warren S T et al. A fragile X male with a broad Smear on Sout-hern blot analysis representing 100-500 CGG repeats and no-methyla-tion at the EagI site of the FMR-1 gene. Am. J. Hum. Genet. 1996: 64:278-282.

Battagia P, de Fanti, E, Grimau-Merino R, Giardina L, Schiavon R.Laboratory findings in a male with suspected X-fragile syndrome; Dis-covery of mosaicism of normal and methylated FMR-1 genes. Eur. J.Hum. Genet. 2001: 9, Supl 1: 172

Verkerk A J M, Pieretti M, Sutcliffe J S, Fu Y H, Kuhl D P, Pizzuti A,et al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coin-cident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation infragile X syndrome. Cell: 1991:65 :905-914.

Oberlé I, Rosseau F, Heitz D, Kretz C, Deveys D et al. Instability of a550-base pair DNA segment and abnormal methylation in fragile Xsyndrome. 1991:Science. 252:1097-1102.

Fu Y H, Kuhl D PA, Pizutti A, Pieretti M, Sutcliffe J S, Richards S etal. Variation of the CGG repeat al the fragile X site results in geneticinstability: resolution of the Sherman paradox. Cell. 1991: 67 :1047-1058

Yu S, Pritchard M, Kremer E, Lynch M, Nancarraw J, Baker E, et al.Fragile X genotype characterized by an unstable region of DNA. Scien-ce. 1991: 252:1179-81.

Eichler E E, Holden J J A, Popovich B W, Reiss A L, Snow K, Thibo-deau S N, et al. Length of uninterrupted CGG repeats determines sta-bility in the FMR1 gene. Nature Genet. 1994: 8: 88-94

Quan F, Zonana J, Gunter K, Peterson K L, Magenis R.E, Popovich BW. An atipical case of fragile X syndrome caused by a deletion that in -cludes the FMR1 gene. 1995: Am.J.Hum.Genet. 56 :1042-1051.

Jin P, Warren ST. Understanding the molecular basis of fragile X syn-drome. Hum Mol Genet. 2000: 9:901-908.

Castro I, Cuenca P. Frecuencia del síndrome del cromosoma X frágil enla Escuela de Enseñanza Especial “ Fernando Centeno Güell” Act PedCost 1996:10(2):99-106.

Tommerup N. Cytogenetics of the fragile site at Xq27. En: Davies KE. ed. The fragile X syndrome. Oxford: Oxford University Press.1989:102-135.

Krawcsun M S, Jenkins E C, Brown WT. Analysis of the fragile X ch-romosome: localization and detection of the fragile site in high resolu-tion preparation. Hum Genet 1985: 69:209-211.

Morton J E, Bundey S, Webb T P, MacDonald F, Rindl PM, Bullock S.Fragile X syndrome is less common than previously estimated. J MedGenet. 1997:34:1-5

Rousseau F, Rouillard P, Morel M L, Khandjian E W, Morgan K. Pre -valence of carriers of premutation.size alleles of the FMR1 gene andimplications for the population genetics of the fragile X syndrome. AmJ Hum Genet 1995:57: 1006-1018.

Falik-Zaccai T C, Shachak E, Yalon M, Lis Z, Borochowitz Z, MacP-herson J N , et al. Predisposition to the fragile X syndrome in Jews ofTunisian descent is due to the absence of AGG interruptions on a rareMediterranean haplotype. Am J Hum Genet 1997:60:103-112.

Turner G, Robinson H, Wake S, Laing S, Partington M. Case findingfor the fragile syndrome and its consequences. B M J 1997:315: 1223-1226.

Sutherland G R, Gedeon A, Korman L, Donnelly A, Byard R W, Mu-lley J C et al. Prenatal diagnosis of fragile X syndrome by direct detec-tion of unstable DNAsequence. N Engl J Med 1991: 325: 1720-1722.

Spiridigliozzi G A, Lachiewicz M, MacMurdo C S, Vizoso A D,O’ Donnel C M, McConkie-Rossel A, et al. Educating boys with fragi-le X syndrome. A Guide for parents and professionals. Duke UniversityMedical Center. 1994: 1-20

Hagerman R J. Medical follow-up and pharmacotherapy. En: Hager-man R J , Cronister A eds. Fragile X syndrome diagnosis, treatment andresearch. Baltimore: The John Hopkins University Press. 1996. 3-250.

Sobesky W E. The treatment of emotional and behavioral problems.En: Hagerman R J , Cronister A eds. Fragile X syndrome diagnosis,treatment and research. Baltimore. The John Hopkins University Press.1996: 332-340.

Strauss W M. Preparation of genomic DNA from mammalian tissue.En: Ausubel F M, Brent R, Kinston R E eds. Current protocols in mo-lecular biology. New York: John Wiley and Sons Inc.1988:1:2.2.1-2.2.3

Snow K, Doud L, Hagerman R, Hull C, Hirst M C, Davies K E, et al.Analysis of mutations at the fragile X locus using the DNAprobeOx1.9. Am J Med Genet 1992:43:244-254.

Rousseau F D, Heitz D, Biancalana S, Blumenfeld C, Kretz J, Boué J,et al. Direct diagnosis by DNAAnalysis of the fragile X syndrome ofmental retardation. N Engl J Med 1991:325( ):1673-1681.

Larsen LA, Gronskov K, Norgaard-Pedersen B, Brondum-Nielsen K,Hasholt L, Vuust J. High-throughput analysis of fragile X (CCG)nalleles in the normal and premutation range by PCR amplification andautomated capillary electrophoresis. Hum Genet 1997:100: 564-568

Arrieta I, Criado B, Martínez B, Telez M, Nuñez T, Panagarikano O, etal. A survey of fragile X syndrome in a sample from Spanish Basquecountry. Ann Genet 1999:42:197-201.

Braden M. Fragile, handle with care. Understanding fragile X syndro-me. Chapel Hill: Avanta Publishing Company. 1996:1-169.

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Publicado

2002-01-01

Cómo citar

Cuenca Berger, P., Morales Montero, F., & Castro Volio, I. (2002). Diagnóstico directo de la mutación que causa el síndrome del cromosoma X frágil. Experiencia en Costa Rica. Acta Médica Costarricense , 44(1), 27-33. https://doi.org/10.51481/amc.v44i1.396

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