Inmunidad de rebaño y estrategia capullo

El programa de vacunación pediátrica en Costa Rica es sin duda una de las estrategias de salud pública más exitosas en el país, resultando en la prevención, control y disminución significativa de la incidencia de muchas patologías infecciosas, con un claro impacto en la mortalidad general. La vacunación pediátrica no solo previene la enfermedad, sus secuelas y la muerte entre los vacunados, sino que contribuye a disminuir el riesgo de enfermedad y complicaciones entre los no vacunados, al incrementar la inmunidad general de la población y reducir la transmisión del agente infeccioso, gracias al aumento de los individuos resistentes a la infección y la disminución de los pacientes vulnerables. Este efecto indirecto de protección poblacional inducido por la vacunación se conoce como “inmunidad de rebaño” (herd immunity), y representa una estrategia de gran impacto sobre la salud general, pues reduce la probabilidad de contagio aún en personas susceptibles que residen en áreas con elevado nivel de inmunidad.

Dicho término se refiere a la resistencia de un grupo de personas de una misma comunidad, sujetas al ataque de un ente infeccioso para el cual una gran proporción de sus miembros son inmunes, lo que minimiza la probabilidad de que alguien infectado entre en contacto con un individuo susceptible o no inmune. Entre los factores que determinan el establecimiento de este tipo de inmunidad en una población, se encuentran la homogeneidad de la distribución de los individuos susceptibles y la frecuencia y forma de los contactos interindividuales.

Con un programa de inmunizaciones, la población puede adquirir inmunidad de rebaño solo si se logra alcanzar una elevada cobertura de vacunación.² Empero, los infantes menores de seis meses no han recibido aún las series completas de inmunizaciones y se encuentran vulnerables a sufrir infecciones inmunoprevenibles, principalmente influenza y tosferina.¹² En Costa Rica los menores de un año constituyen el grupo más afectado por la tosferina, con tasas de hasta 172,6 por 100 mil nacidos vivos,¹³ y los miembros de la familia que no están vacunados han sido clásicamente descritos como responsables de la transmisión de tosferina a los lactantes.¹⁴ Debido a esta situación se recomienda vacunar a todas las personas que tienen contacto con niños recién nacidos, incluyendo el personal de salud que labora en servicios ginecoobstétricos y neonatológicos. Dicha conducta, conocida como “estrategia capullo” (del término inglés cocooning), es una vía sencilla y efectiva para prevenir la diseminación de patógenos a los neonatos, en especial de Bordetella pertussis. Como complemento a la estrategia capullo, la Organización Panamericana de la Salud recomienda a toda mujer embarazada la vacunación con una dosis de Tdap (toxoides tetánico y diftérico y vacuna acelular de B. pertussis) durante cada gestación, preferiblemente en el tercer trimestre de embarazo en países donde se reporte reemergencia de tosferina en el niño pequeño.¹⁵ Esta medida protege tanto a la madre como al neonato.^14,16

Consideraciones previas a la aplicación de vacunas en adultos

Las vacunas recomendadas para adultos deberían estar condicionadas por: edad, inmunizaciones previas, estado actual de salud, estilos de vida, ocupación y desplazamiento geográfico (viajes y migraciones).¹⁷ Es evidente que los cambios en la pirámide poblacional y la mejoría en la sobrevida para ciertas enfermedades crónicas, han incidido en el desplazamiento de las condiciones de vulnerabilidad hacia infecciones inmunoprevenibles en grupos de edad tradicionalmente no susceptibles, permitiendo afirmar que la vacunación ya no es exclusiva para los niños y adolescentes.

Esto plantea el reto de que todo profesional de la salud debe implementar la revisión y recomendación de vacunas dentro de los planes de medicina preventiva del paciente adulto, y sobre todo en el plan de prevención de complicaciones por enfermedades crónicas propias de este grupo poblacional.^4,18 La decisión última de inmunizar a un adulto debe entonces basarse en el análisis personalizado de cada caso, en consideración con la epidemiología local. Por tanto, antes de administrar vacunas a personas adultas, se recomienda considerar cuatro factores básicos: condiciones de salud, edad, estilo de vida y ocupación de la persona.¹⁹ Este esquema puede ayudar al médico a estratificar el riesgo individual de un paciente, identificar las vacunas indicadas en cada caso y las situaciones en que puede obviarse la inmunización, evaluar el beneficio potencial de la vacuna en cuestión y discernir sobre su aplicación (Cuadro 1).

Inmunización en adultos con riesgo incrementado de infecciones

Las poblaciones con alto riesgo de presentar patologías infecciosas incluyen pacientes con inmunodeficiencias primarias y secundarias de cualquier tipo, insuficiencia renal, cardíaca o hepática, diabetes, alcoholismo, farmacodependencia y ausencia anatómica o funcional del bazo.²⁰ También se consideran en riesgo pacientes institucionalizados (privados de libertad, residentes de asilos u hospicios, etc.), quienes laboran en la manipulación de alimentos, trabajadores sexuales y personal encargado del cuidado tanto intra- como extrahospitalario de pacientes.⁴ Rutinariamente, estos grupos poblacionales suelen ser analizados desde la perspectiva del personal de salud como precauciones o contraindicaciones para la aplicación de vacunas, siendo en realidad grupos con elevado riesgo de sufrir enfermedades inmunoprevenibles. En este sentido, se olvida con frecuencia que las vacunas inactivadas no suelen conllevar preocupaciones de seguridad en grupos de riesgo, y que los contactos domiciliares de dichas personas deben tener el mejor esquema de inmunizaciones disponible.

Modificado de

19,20,51

Cuadro 2. Vacunación contra neumococo en pacientes mayores de 18 años pertenecientes a poblaciones con alto riesgo de infección

Modificado de

20,51,70

inicial con PPSV23 resultó en disminución de la respuesta a la posterior aplicación de PCV13 para todos los serotipos. Con un intervalo de 1 año entre las dosis, las respuestas posteriores a la segunda inmunización con PCV13 (PCV13/PCV13) o PPSV23 (PCV13/PPSV23) no mostraron inferioridad para la mayoría de los serotipos comparados con la dosis inicial de PCV13, indicio que refleja la necesidad de un intervalo mayor entre las aplicaciones.⁴⁴

De esta manera, en adultos mayores no inmunocomprometidos debe procurarse administrar la PCV13 primero, con un intervalo de aplicación entre PCV13 y PPSV23, de al menos 12 meses.⁴⁵ En pacientes inmunocomprometidos, con asplenia funcional o anatómica, fuga de líquido cerebroespinal o implante coclear, se indica administrar ambas vacunas (PCV13 seguida de PPSV23) cuanto antes, con un intervalo mínimo de 8 semanas entre ellas. Si se ha administrado la PPSV23 inicialmente, la PCV13 debe aplicarse al menos 12 meses posterior a la PPSV23, en todos los casos.⁴⁶ En consideración a la evidencia publicada hasta el momento^47-50 y la información disponible a nivel nacional,⁵¹ los autores estiman aconsejable ofrecer ambas vacunas a todos los grupos de riesgo, incluidos los adultos mayores. El beneficio de la vacunación contra neumococo con PCV13 en grupos de adultos sanos, requiere de más estudios para su recomendación sistemática, pero podría proveer cierto beneficio en el escenario individual (Cuadro 2).

Vacunas antimeningocócicas (MCV4, MPSV4 y MenB):

en adultos menores de 56 años, se prefiere la vacuna cuadrivalente conjugada que contiene los serogrupos A, C, W y Y de Neisseria meningitidis (MCV4). Para mayores de 56 años, la única vacuna antimeningocócica que cuenta con aprobación es la polisacárida (MPSV4). Ambas pueden prevenir 4 tipos de enfermedad meningocócica.

La vacuna MCV4 está indicada para prevención primaria

o para control de brotes por los serogrupos referidos en su formulación, dada su naturaleza basada en la antigenicidad de polisacáridos conjugados, mientras que la MPSV4 solo se encuentra recomendada para el control de brotes, debido a formulación basada en polisacáridos puros no conjugados. Ambas vacunas protegen contra los serogrupos A, C, Y y W. Entre 2008 y 2012, Costa Rica reportó un total de 15 casos de

Cuadro 3. Propuesta de recomendaciones generales de vacunación para personas mayores de 18 años en Costa Rica

enfermedad invasora por meningococo a la red de vigilancia regional SIREVA II, de los que dos terceras partes fueron causadas por el serogrupo B, para el cual no se encuentra todavía una vacuna disponible en el país, y un tercio de los casos fue provocado por los serogupos Y y C. Durante ese periodo, más del 60% de los casos se presentó en mayores de 15 años.52 Tanto las vacunas MCV4 como MPSV4 incluyen 2 de los 3 serogrupos más frecuentes en Norteamérica y un tipo epidémico de África.⁵³

En cuanto al meningococo del serogrupo B, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos de América autorizó, en 2014, una vacuna conjugada (MenB) para personas entre 10 a 25 años. Su aplicación debe considerarse en personas entre los 16 y los 23 años (preferiblemente entre 16 y 18 años), para proveer protección de corto plazo contra más cepas del serogrupo B.⁵⁴ En mayores de 26 años, su administración se considera “off-label”, excepto en casos de epidemia, en los cuales la indicación puede extenderse a cualquier edad. Hasta el momento se considera que la protección conferida por las vacunas antimeningococo B es de corta duración. La inmunización de pacientes inmunocomprometidos no portadores de VIH debe evaluarse individualmente, en caso de circulación endémica o brotes epidémicos de meningitis meningocócica causada por los serogrupos A, C, W y Y.²⁰

Aunque el meningococo no es una causa común de infecciones en inmunocomprometidos, cuando ocurre un brote de meningitis meningocócica es necesario efectuar la caracterización serológica del agente causal, y considerar la inmunización con MCV4 de ciertos grupos con elevado riesgo de infección meningocócica invasiva, cuando las condiciones epidemiológicas locales lo justifiquen. Por ejemplo, un aumento de casos de enfermedad meningocócica invasora por serogrupo W135, en Chile, en 2012, obligó a esa nación a implementar un plan para inmunizar a las poblaciones vulnerables.^55,56 Los factores de riesgo de infección invasora por meningococo son asplenia funcional o anatómica, deficiencia de properdina, deficiencia de componentes terminales de la vía del complemento (C5 a C9), personal de laboratorio que trabaja con aislamientos de N. meningitidis, infección respiratoria por virus de influenza, edad, exposición al humo de tabaco, hacinamiento y bajo nivel socioeconómico.⁵⁷

Cuadro 4. Indicaciones para vacunación en poblaciones especiales con elevado riesgo de infecciones

Modificado de

20,71,70

Dependiendo de los factores epidemiológicos de la región, personas con riesgo aumentado de infección por N. meningitidis deben recibir también inmunoprofilaxis con MenB.⁵⁸ En caso de que se desconozca la epidemiología local, lo más recomendable es utilizar la vacuna que ofrezca el espectro más amplio de protección. Hasta la fecha, los autores no consideran que exista evidencia robusta que sustente la recomendación universal de adultos contra esta bacteria, pero su indicación en los casos de riesgo descritos y su beneficio en el escenario individual, podrían ser considerados.

Vacunas contra virus de papiloma humano: (2vHPV, 4vHPV y 9vHPV): se ha estimado que la vacuna contra este virus (HPV) tiene una efectividad de más del 90% contra cáncer cervical y verrugas genitales asociados con serotipos de papiloma virus incluidos en las vacunas.⁵⁹ La vacunación durante la adolescencia previa a la exposición viral a través de contacto sexual es la estrategia más costo-efectiva para reducir las consecuencias de la infección, incluyendo cáncer anal. Sin embargo, la inmunización en la adultez temprana puede ser también costo-efectiva, en especial cuando la cobertura en adolescentes es subóptima.⁶⁰ En adultos jóvenes no vacunados se recomienda la inmunización en cualquier momento (catchup vaccination), hasta los 21 años en todos los hombres y hasta los 26 años en mujeres, hombres que tienen sexo con otros hombres y portadores de VIH.⁶¹

Recientemente se ha sumado a las vacunas bivalente (2vHPV) y tetravalente (4vHPV) disponibles, la vacuna nonavalente de HPV (9vHPV), la cual puede también ser utilizada en la vacunación rutinaria de hombres y mujeres.⁶²

Tétanos, difteria y tosferina: (Td y Tdap): los casos de difteria y de tétanos son infrecuentes en Costa Rica, no obstante, la infección por B. pertussis o tosferina continúa siendo un problema patente. Durante 2015 se reportaron 202 casos de tosferina en Costa Rica, que afectaron sobre todo a niños menores de un año, grupo que agrupa el 61,4% de los casos, llegando a tener una incidencia de hasta 172,6 por 100 mil nacidos vivos.¹³ Los infantes son el grupo con mayor riesgo de infección severa y muerte por tosferina, aunque los adultos pueden presentar cuadros de tos persistente durante varias semanas, y constituyen una importante fuente de transmisión a los menores.⁶³

Desde la implementación de vacunas acelulares de B. pertussis en la década de los 90, se ha estudiado en detalle el fenómeno de caída de la inmunidad contra dicha bacteria, en individuos vacunados durante la infancia - lo que se denomina waning immunity -, y se ha evidenciado una caída en la seroprotección para el componente de tosferina, de 10 a 15 años después de la última dosis de la vacuna.^63,64 Esta situación lleva a concluir que la adición del componente antipertúsico a la vacunación rutinaria contra tétanos y difteria podría interrumpir la aparición mundial de brotes, principalmente en el lactante menor de un año. Por todas estas razones se recomienda aplicar una dosis de la vacuna Tdap en todos los adultos que no la hayan recibido, seguida de inmunización con Td (toxoides tetánico y diftérico) cada 10 años. La vacunación con Tdap se encuentra recomendada en cada embarazo y se estima que tiene alrededor del 90% de efectividad en prevenir tosferina en infantes.⁶⁵

La Organización Mundial de la Salud establece como objetivo la eliminación del tétanos materno y tétanos neonatal en todo el mundo, lo cual solo se logra manteniendo a la población adulta seroprotegida y no solo a la población pediátrica. En diferentes países, la mortalidad por tétanos se ha observado de forma predominante en adultos mayores de 60 años.^66,67

Otras vacunas: la aplicación de ciertas vacunas rutinariamente recomendadas durante la niñez y la adolescencia puede estar también indicada en ciertos adultos, y debe ser considerada en la asesoría individual de los requerimientos de inmunización. Estas vacunas incluyen las de sarampión, rubéola, varicela y fiebre amarilla.^2,68

En 2016 se inició la comercialización en el país de la primera vacuna tetravalente disponible contra el dengue (CYD). Está compuesta por virus vivos atenuados quiméricos utilizando el esqueleto de la vacuna 17D contra fiebre amarilla, modificado con los genes estructurales de los 4 tipos existentes del virus dengue. Costa Rica presenta un patrón epidemiológico endémico epidémico bianual para dengue, con un promedio de 23256 casos anuales, reportándose el mayor número de ellos entre los 10 y los 49 años de edad.¹³ La vacuna podría evitar 2 de cada 3 casos de dengue, 8 de cada 10 hospitalizaciones y 9 de cada 10 casos graves, y está indicada para adolescentes y adultos entre los 9 y los 45 años de edad.⁶⁹ Los autores consideran que el beneficio de esta vacuna debe ser considerado en población adulta que resida en las regiones del país con mayor endemicidad.

Guía propuesta para la vacunación en adultos en Costa Rica

En lo referente a la inmunización de adultos, la Norma de Vacunación de Costa Rica, vigente desde 2013, establece solo la aplicación de Td cada decenio, de la vacuna contra influenza anual y de la PPSV23 una única vez. Las dos últimas se indican en este esquema a partir de los 60 años.² Con base en la bibliografía consultada, los autores proponen en el Cuadro 3, un esquema de vacunas para adultos, el cual puede aplicarse para la mayoría de las inmunizaciones a cualquier edad y momento, después de los 18 años. Este cuadro contempla también las recomendaciones específicas para adultos mayores.

Las indicaciones propuestas de inmunización para los grupos con particular riesgo de infección se resumen en el Cuadro 4. Es importante señalar que la vacunación con microorganismos vivos atenuados en pacientes inmunocomprometidos suele estar contraindicada, pero cada caso debe ser evaluado de manera concreta, no solo en relación con la enfermedad de fondo, sino en lo concerniente a periodos de espera, antes o después de haberse empezado terapia inmunosupresora.^20,70-72

Las recomendaciones para inmunización en mujeres embarazadas comprenden la aplicación de la vacuna de influenza estacional con independencia del estado gestacional y una dosis de Tdap en cada embarazo. En el puerperio inmediato, se recomienda administrar una dosis de SRP si la mujer no ha sido vacunada y la inmunización contra varicela si no hay antecedente de infección por este virus, o vacunación previa. Las vacunas vivas atenuadas están contraindicadas durante la gestación.^2,71 Se considera indispensable que el personal de salud que maneje mujeres en gestación y en el posparto inmediato, tenga también un esquema completo de vacunas.

Conclusiones

La población adulta presenta una elevada incidencia de patologías infecciosas prevenibles por vacunación. Tasas bajas de vacunación dejan a los adultos vulnerables a sufrir enfermedades, hospitalizaciones y muerte, lo que puede ser prevenible por medio de las inmunizaciones. Las recomendaciones provenientes del personal de salud en cuanto a utilización de vacunas, constituyen el mejor predictor aislado de vacunación. Intervenciones para optimizar la inmunización rutinaria, como la asesoría en la necesidad de las vacunas en cada cita médica o valoración por parte de personal sanitario, implementación de protocolos institucionales y registros de inmunización, pueden mejorar la vacunación en adultos. El personal de salud se encuentra obligado a incorporar asesoramiento individual durante la atención de rutina de pacientes adultos, respecto de los requerimientos de vacunas cuando estén indicadas, ofrecer la vacunación o referir a otros centros en caso de que no exista disponibilidad de los agentes biológicos en su centro de salud, con el objetivo de reducir la incidencia de enfermedades inmunoprevenibles.

1. Williams WW, Lu PJ, O’Halloran A, Bridges CB, Kim DK, Pilishvili T, et al. Vaccination coverage among adults, excluding influenza vaccination - United States, 2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64:95-102.

2. Johnson DR, Nichol KL, Lipczynski K. Barriers to adult immunization. Am J Med 2008;121:S28-S35.

1. Armstrong K, Berlin M, Schwartz JS, Propert K, Ubel PA. Barriers to influenza immunization in a low-income urban population. Am J Prev Med 2001;20:21

5.

3. Schneeberg A, Bettinger JA, McNeil S, Ward BJ, Dionne M, Cooper C, et al. Knowledge, attitudes, beliefs and behaviours of older adults about pneumococcal immunization, a Public Health Agency of Canada/Canadian Institutes of Health Research Influenza Research Network (PCIRN) investigation. BMC Public Health 2014;14:1-9.

4. Groom H, Hopkins DP, Pabst LJ, Murphy Morgan J, Patel M, Calonge N, et al. Immunization information systems to increase vaccination rates: a community guide systematic review. J Public Health Manag Pract 2015;21:227-48.

5. Truman BI, Smith-Akin CK, Hinman AR, Gebbie KM, Brownson R, Novick LF, et al. Developing the guide to community preventive services - overview and rationale. The Task Force on Community Preventive Services. Am J Prev Med 2000;18:18-26.

6. Poehling KA, Edwards KM, Griffin MR, Szilagyi PG, Staat MA, Iwane MK, et al. The burden of influenza in young children, 2004–2009. Pediatrics 2013;131:207-16.

7. Boletín Estadístico de Enfermedades de Declaración Obligatoria en Costa Rica del año 2014. Ministerio de Salud de Costa Rica, Dirección Vigilancia de la Salud, 2015. Recuperado el 16.03.2017. En: https://www.ministeriodesalud. go.cr/index.php/vigilancia-de-la-salud/indicadores-de-salud-boletines/ boletin-de-morbilidad/2797-boletin-de-morbilidad-enfermedades-dedeclaracion-obligatoria-2014-1/file.

8. Bisgard KM, Pascual FB, Ehresmann KR, Miller CA, Cianfrini C, Jennings CE, et al. Infant pertussis: who was the source? Pediatr Infect Dis J 2004;23:985-9.

1. Moraes JC, Carvalhanas T, Bricks LF. Should acellular pertussis vaccine be recommended to healthcare professionals? Cad Saude Publica 2013;29:1277

90.

9. Forsyth K, Plotkin S, Tan T, Wirsing von König CH. Strategies to decrease pertussis transmission to infants. Pediatrics 2015;135:e1475-e82.

10. Committee NVA. Recommendations from the National Vaccine Advisory Committee: standards for adult immunization practice. Public Health Rep 2014;129:115-23.

11. Yarnall KSH, Pollak KI, Østbye T, Krause KM, Michener JL. Primary care: is there enough time for prevention? Am J Public Health 2003;93:635-41.

12. Before you vaccinate adults, consider their “H-A-L-O”! Immunization Action Coalition, 2011. Recuperado el 16.03.2017. En: http://www.immunize.org/ catg.d/p3070.pdf.

13. Kim DK, Riley LE, Harriman KH, Hunter P, Bridges CB. Advisory Committee on Immunization Practices Recommended Immunization Schedule for Adults Aged 19 Years or Older - United States, 2017. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2017;66:136-8.

14. Bridges CB, Thompson WW, Meltzer MI, Reeve GR, Talamonti WJ, Cox NJ, et al. Effectiveness and cost-benefit of influenza vaccination of healthy working adults: A randomized controlled trial. JAMA 2000;284:1655-63.

15. Kostova D, Reed C, Finelli L, Cheng P-Y, Gargiullo PM, Shay DK, et al. Influenza illness and hospitalizations averted by influenza vaccination in the United States, 2005-2011. PLoS One 2013;8:e66312.

16. Grohskopf LA, Olsen SJ, Sokolow LZ, Bresee JS, Cox NJ, Broder KR, et al. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) -- United States, 2014-15 influenza season. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2014;63:691-7.

17. Samad AH, Usul MHBHJ, Zakaria D, Ismail R, Tasset-Tisseau A, Baron-Papillon F, et al. Workplace vaccination against influenza in Malaysia: does the employer benefit? J Occup Health 2006;48:1-10.

18. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, Brammer L, Bridges CB, Cox NJ, et al. Influenza-associated hospitalizations in the United States. JAMA 2004;292:1333-40.

1. Poehling KA, Szilagyi PG, Staat MA, Snively BM, Payne DC, Bridges CB, et al. Impact of maternal immunization on influenza hospitalizations in infants. Am J Obstet Gynecol 2011;204:S141-S8.

2. Bhat N, Wright JG, Broder KR, Murray EL, Greenberg ME, Glover MJ, et al. Influenza-associated deaths among children in the United States, 2003–2004. N Engl J Med 2005;353:2559-67.

3. Rasmussen SA, Watson AK, Kennedy ED, Broder KR, Jamieson DJ. Vaccines and pregnancy: Past, present, and future. Semin Fetal Neonatal Med 2014;19:161-9.

4. Steinhoff MC, Omer SB, Roy E, Arifeen SE, Raqib R, Dodd C, et al. Neonatal outcomes after influenza immunization during pregnancy: a randomized controlled trial. Can Med Assoc J 2012;184:645-53.

5. Vaccines against influenza WHO position paper - November 2012. Wkly Epidemiol Rec 2012;87:461-76.

6. Yawn BP, Saddier P, Wollan PC, St Sauver JL, Kurland MJ, Sy LS. A populationbased study of the incidence and complication rates of herpes zoster before zoster vaccine introduction. Mayo Clin Proc 2007;82:1341-9.

1. Hales CM, Harpaz R, Ortega-Sanchez I, Bialek SR. Update on recommendations for use of herpes zoster vaccine. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2014;63:729

31.

7. Taylor ML, García Z, Holst I, Somogye T, Cunningham L, Visoná KA. Seroprevalencia de los virus de la hepatitis A y B en grupos etarios de Costa Rica. Acta Med Costarric 2001;43:153-8.

8. Fiore AE, Wasley A, Bell BP. Prevention of hepatitis A through active or passive immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006;55:1-23.

9. Mast EE, Weinbaum CM, Fiore AE, Alter MJ, Bell BP, Finelli L, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part II: immunization of adults. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006;55:1-33; quiz CE1-4.

10. Craig T, Pürsün EA, Bork K, Bowen T, Boysen H, Farkas H, et al. WAO guideline for the management of hereditary angioedema. World Allergy Organ J 2012;5:1-18.

11. Soetens LC, van Benthem BHB, Urbanus A, Cremer J, Benschop KSM, Rietveld A, et al. Ongoing transmission of hepatitis B virus in rural parts of the Netherlands, 2009-2013. PLoS One 2015;10:e0117703.

12. Use of hepatitis B vaccination for adults with diabetes mellitus: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2011;60:1709-11.

13. Rodrigo C, Bewick T, Sheppard C, Greenwood S, Mckeever TM, Trotter CL, et al. Impact of infant 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on serotypes in adult pneumonia. Eur Respir J 2015;45:1632-41.

14. Yin Z, Rice BD, Waight P, Miller E, George R, Brown AE, et al. Invasive pneumococcal disease among HIV-positive individuals, 2000–2009. AIDS 2012;26:87-94.

15. Kim L, McGee L, Tomczyk S, Beall B. Biological and epidemiological features of antibiotic-resistant streptococcus pneumoniae in pre- and post-conjugate vaccine eras: a United States perspective. Clin Microbiol Rev 2016;29:525-52.

16. Bennett NM, Whitney CG, Moore MR, Pilishvili T, Dooling KL. Use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine for adults with immunocompromising conditions: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012;61:816-9.

17. Moberley S, Holden J, Tatham DP, Andrews RM. Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013.

18. Greenberg RN, Gurtman A, Frenck RW, Strout C, Jansen KU, Trammel J, et al. Sequential administration of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in pneumococcal vaccine– naïve adults 60–64 years of age. Vaccine 2014;32:2364-74.

19. Kobayashi M, Bennett NM, Gierke R, Almendares O, Moore MR, Whitney CG, et al. Intervals between PCV13 and PPSV23 vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64:944-7.